结直肠癌（CRC）作为全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，尽管以免疫检查点阻断为代表的免疫治疗在部分实体瘤中展现出显著疗效，但结直肠癌患者对免疫治疗反应有限，因此需要探索将免疫治疗与辅助方法结合以增强适应性免疫反应的策略。
近期，中山大学徐瑞华课题组在Nature Communications上发表题为“Inhibition of MBTPS1 enhances antitumor immunity and potentiates anti-PD-1 immunotherapy”的研究性文章。该研究构建了具有不同免疫特征的CRC小鼠模型，并进行体内CRISPR-Cas9筛选以靶向编码膜蛋白和分泌蛋白的基因，揭示了MBTPS1通过调控STAT1趋化因子轴重塑肿瘤免疫微环境的新机制。拜谱生物为该研究提供了蛋白互作组技术服务。
英文标题：Inhibition of MBTPS1 enhances antitumor immunity and potentiates anti-PD-1 immunotherapy（Nature Communications IF:15.7）
展开剩余82%中文标题：抑制MBTPS1增强抗肿瘤免疫并增强抗PD-1免疫治疗
客户单位：中山大学肿瘤防治中心
研究材料：蛋白溶液
拜谱提供技术：蛋白互作组
技术路线：
研究结果
体内CRISPR筛选鉴定MBTPS1为免疫治疗新靶点
研究人员构建靶向小鼠膜蛋白和分泌蛋白编码基因的CRISPR-Cas9文库，在免疫健全C57和免疫缺陷（Rag1⁻/⁻）小鼠中进行体内功能筛选（图1），并结合sgRNA测序，发现MBTPS1在C57小鼠肿瘤中显著下调，提示其可能抑制抗肿瘤免疫。
图1 体内CRISPR筛选策略
MBTPS1缺失增强抗肿瘤免疫及PD-1治疗敏感性
为了确定MBTPS1的缺失是否增加肿瘤细胞对抗肿瘤免疫应答的易感性，研究人员通过shRNA构建Mbtps1-knockdown的MC38、CT26和E0771肿瘤细胞模型（图2 a），发现其虽不影响体外增殖和凋亡，但在免疫健全小鼠中显著抑制肿瘤生长，并在原位模型中减轻肿瘤负荷（图2 b-k）。敲低MBTPS1联合抗PD-1治疗显著增强抗肿瘤效果，延长小鼠生存期。
图2 MBTPS1缺失增强抗肿瘤免疫及PD-1治疗敏感性
单细胞RNA测序揭示CD8+T细胞浸润增强的分子机制
为阐明MBTPS1缺失引起的TME改变，研究人员对shVec和shMbtps1 MC38肿瘤进行了scRNA-seq，鉴定出12种主要细胞类型，包括T细胞、NK细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、中性粒细胞等。敲低MBTPS1使肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润增加，过表达则减少；表明CD8+T细胞在MBTPS1敲低抑制肿瘤生长过程中起关键作用（图3 m-p）。
图3 MBTPS1缺失增加CD8⁺T细胞浸润肿瘤微环境
MBTPS1通过STAT1-USP13轴调控蛋白稳定性及转录激活
转录组结果显示，shMbtps1肿瘤中趋化因子信号通路（CXCL9、CXCL10、CXCL11）显著激活，qPCR和ELISA验证三者mRNA及蛋白水平上调，MBTPS1过表达则抑制其表达。为了深入研究MBTPS1敲低能上调CXCL10等趋化因子的内在机制，通过蛋白互作组、ChIP-PCR/qPCR、邻位连接实验和荧光报告系统等实验证实MBTPS1与转录激活因子1（STAT1）直接相互作用（图4 a-f），并通过抑制STAT1的转录活性和蛋白稳定性，负调控CXCL9/10/11等趋化因子的表达。MBTPS1敲低能解除对STAT1的抑制，促进STAT1介导的趋化因子转录及MHC I类分子表达，从而增强CD8+T细胞浸润与抗肿瘤免疫（图4 h-i）。
图4 MBTPS1与STAT1互作并阻断趋化因子基因转录
MBTPS1驱动肿瘤发展并作为预后不良的标志物
临床预后分析显示，MBTPS1高表达与患者不良预后、TIDE评分升高及CD8+T细胞浸润减少显著相关，且在多个癌种中MBTPS1低表达预示更好的免疫治疗响应。而通过构建肠道特异性MBTPS1敲除小鼠模型发现，MBTPS1敲除显著抑制肠道肿瘤发生，并增加肿瘤内CD8+T细胞及STAT1/p-STAT1表达；PD-1抗体治疗可进一步增强这些效应。以上结果表明MBTPS1通过调控STAT1-CD8+T细胞轴抑制抗肿瘤免疫，可作为预后标志物和免疫治疗疗效预测指标。
文章小结
本文研究发现，肿瘤内源性MBTPS1通过稳定STAT1及其下游促进CD8+T细胞浸润以及关键趋化因子的表达来介导免疫逃逸，揭示了MBTPS1在癌症免疫治疗中的功能，并将其确定为与抗PD-1耐药相关的潜在基因，是CRC的潜在免疫治疗靶点（图5）。
图5 MBTPS1在肿瘤免疫逃逸中的关键作用及其机制
拜谱小结
本研究通过sgRNA测序、蛋白互作组、ChIP-PCR/qPCR、邻位连接实验和荧光报告系统等实验技术方法，发现MBTPS1通过STAT1趋化因子轴调控肿瘤免疫微环境的新机制，揭示了MBTPS1是治疗CRC的潜在免疫疗法靶点。拜谱生物为该研究提供蛋白互作组检测分析服务。拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供完善成熟的蛋白质组学、修饰蛋白质组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理等，助力高分文章发表。
参考文献：
Wang YY, Lin JF, Wu WW, et al. Inhibition of MBTPS1 enhances antitumor immunity and potentiates anti-PD-1 immunotherapy.NatCommun. 2025;16(1):4047. Published 2025 Apr 30. doi:10.1038/s41467-025-59193-4
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